È probabile che il riscaldamento globale aumenti il numero di persone che necessitano di ricovero in ospedale a causa dei livelli di sodio estremamente bassi nel sangue, una condizione nota come iponatriemia.
“Il nostro studio è il primo a fornire stime precise di come la temperatura influenza il rischio di iponatriemia, risultati che potrebbero essere utilizzati per informare la pianificazione sanitaria per l’adattamento ai cambiamenti climatici”, afferma Buster Mannheimer, docente aggiunto presso il Dipartimento di scienze cliniche e istruzione , Södersjukhuset, Karolinska Institutet e il primo autore dello studio.
Si prevede che il cambiamento climatico innescherà un aumento delle temperature medie globali nei prossimi decenni, con una miriade di conseguenze legate al calore per la salute umana. Uno di questi è l’iponatriemia, che può derivare da una varietà di malattie come insufficienza cardiaca, renale ed epatica, nonché da sudorazione eccessiva o assunzione di liquidi che diluiscono la concentrazione di sodio nel sangue.
È noto che i casi di iponatriemia aumentano nei mesi estivi. Tuttavia, mancano dati sulle soglie di temperatura al di sopra delle quali i rischi si amplificano, complicando la pianificazione clinica e le previsioni del carico sanitario negli scenari climatici futuri.
Donne e anziani a rischio
Nel presente studio, i ricercatori hanno collegato i dati sull’intera popolazione adulta svedese alle informazioni sulle temperature medie nelle 24 ore su un periodo di nove anni. In quel periodo, più di 11.000 furono ricoverate in ospedale con una diagnosi principale di iponatriemia, la maggior parte delle quali erano donne con un’età media di 76 anni. Le temperature medie giornaliere variavano da -10 a 26 gradi Celsius.
I ricercatori hanno riscontrato un rischio quasi dieci volte maggiore di ospedalizzazione a causa dell’iponatriemia nei giorni più caldi rispetto ai periodi più freddi. Le donne e gli anziani hanno corso il rischio maggiore, con individui di età pari o superiore a 80 anni 15 volte più probabilità di essere ricoverati in ospedale per iponatriemia durante le ondate di caldo.
Quando i ricercatori hanno applicato i dati a un modello prognostico che prevede un riscaldamento globale di 1 o 2 gradi Celsius, in linea con le proiezioni climatiche dell’IPCC per il 2050, hanno scoperto che i ricoveri ospedalieri dovuti all’iponatriemia potrebbero aumentare rispettivamente del 6,3% e del 13,9%. .
Aumento del carico sanitario
“Riteniamo che queste stime siano piuttosto prudenti visto che non abbiamo tenuto conto di diagnosi secondarie di iponatriemia, eventi meteorologici estremi o invecchiamento della popolazione”, afferma Jonatan Lindh, professore associato presso il Dipartimento di medicina di laboratorio, Karolinska Institutet, e co-ultimo autore dello studio insieme a Jakob Skov presso il Dipartimento di Medicina e Chirurgia Molecolare. “Senza misure adattive, ciò suggerisce che nei prossimi decenni l’aumento delle temperature globali da solo aumenterà il carico dell’iponatriemia sui sistemi sanitari”.
L’iponatriemia ipotonica è il disturbo elettrolitico più comune riscontrato nella pratica clinica (1). Nella maggior parte dei casi, è il risultato di una ridotta escrezione di acqua libera a causa dell’incapacità di sopprimere l’ormone antidiuretico (ADH). Può anche derivare da polidipsia quando l’assunzione di acqua supera la massima capacità di diluizione renale. In questa recensione, stiamo discutendo il ruolo delle risposte adattive neuronali allo stato ipotonico che accompagna l’iponatriemia ipoosmolare concentrandoci sul ruolo svolto dagli osmoliti organici. Stiamo anche esaminando la patogenesi e le manifestazioni dell’iponatriemia, nonché le opzioni e le linee guida terapeutiche. Durante la gestione dei pazienti con iponatriemia, è molto importante tenere a mente i loro rischi per le complicanze dello stato acuto così come i rischi di demielinizzazione nello stato cronico.
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Osmoliti organici
Al centro del tema clinico dell’iponatriemia acuta e cronica è il tema degli osmoliti organici. Sebbene queste sostanze chimiche nel cervello fossero una volta chiamate “osmoli idiogeni”, sono state ampiamente caratterizzate e misurate (2). Sebbene qualsiasi composto non elettrolitico eserciti una forza osmotica, la quantità di detta forza osmotica è direttamente proporzionale alla concentrazione o all’attività della sostanza chimica nella soluzione studiata. Nel contesto degli osmoli organici cerebrali, le principali classi chimiche per questi sono le metilammine come glicerolfosforilcolina e betaina, aminoacidi come taurina, glutammina e glutammato e polioli come il sorbitolo (2–4). L’urea è una molecola organica osmoticamente attiva, ma poiché si diffonde piuttosto rapidamente attraverso i doppi strati lipidici, non è considerata un osmolita “efficace”. Anche, poiché si ritiene che le altre classi di osmoliti stabiliscano le strutture quaternarie delle proteine, è noto che l’urea denatura le proteine (5). Le caratteristiche degli osmoliti organici sono riassunte nella Tabella 1.
Tabella 1 – Caratteristiche degli osmoliti organici.
| Classe chimica | Esempi | Rapidità di regolazione |
|---|---|---|
| Polioli | Sorbitolo, mioinositolo | medio |
| Aminoacidi | Taurina, prolina, glutammato | Rapido |
| metilammine | Betaina, Glicerofosporilcolina | Lento |
| Varie | Urea | Molto rapido |
È importante capire perché abbiamo tali osmoliti in primo luogo. Gli organismi unicellulari dispongono di sistemi per regolare le concentrazioni intracellulari di queste sostanze chimiche. A rischio di semplificazione eccessiva, sembra che la concentrazione di osmoliti organici consenta non solo la stabilizzazione del volume cellulare quando la forza ionica esterna è elevata, ma anche la stabilizzazione della struttura e della funzione proteica in queste condizioni (6).
C’è una componente temporale nella regolazione delle concentrazioni intracellulari di osmoliti organici. Nel cervello dei mammiferi, si ritiene che la prima difesa contro il gonfiore cerebrale con iponatriemia acuta implichi uno spostamento idrostatico del fluido dal cervello al liquido cerebrospinale (CSF) e, infine, alla circolazione sistemica (7, 8). Il secondo riguarda l’esaurimento attivo degli ioni all’interno delle cellule cerebrali. In particolare, le diminuzioni delle concentrazioni intracellulari di potassio, sodio e cloruro si verificano rapidamente con un nuovo stato stazionario raggiunto dopo circa 3 h (9). Sembra esserci un limite a questo meccanismo di adattamento ed è chiaro che il gonfiore cerebrale è il forma predominante di danno cerebrale da iponatriemia acuta (10).
Al contrario, il lento sviluppo dell’iponatriemia, anche a livelli molto gravi, non è complicato da un significativo gonfiore cerebrale (15). Ciò è probabilmente correlato alla regolazione degli osmoliti organici cerebrali che, come accennato in precedenza, dipende dal tempo. Tuttavia, il tempo impiegato nella regolazione delle concentrazioni di ioni organici non è uniforme. I cambiamenti nelle concentrazioni di aminoacidi sembrano verificarsi più rapidamente con i polioli dopo e le metilammine, in particolare la glicerofosforilcolina, le più lente (4, 16). I livelli di diversi osmoliti in diversi stati di disnatriemia cronica sono mostrati nella Figura 1.
È importante notare che ci sono anche differenze topografiche cerebrali nei tempi della regolazione degli osmoliti organici. La dissociazione temporale tra la concentrazione di osmoliti organici nei tessuti cerebrali e la presenza di lesioni demielinizzanti con il trattamento, che rappresentano il segno distintivo delle complicanze terapeutiche, è stata ben consolidata (17). Nell’uomo, la regione del cervello a maggior rischio sembra essere il ponte (18), mentre nei modelli sperimentali di roditori il mesencefalo sembra essere a maggior rischio (17). È importante notare che le sindromi cliniche demielinizzanti conseguenti a una rapida correzione dell’iponatriemia nell’uomo non si limitano al ponte (19).
Osmoliti organici cerebrali per classe chimica in ratti normali (a sinistra, N = 8) e ratti esposti a iponatriemia cronica (a destra, N = 6) e ipernatriemia (al centro, N = 6). Da riferimenti (4, 16).
Lesione cerebrale con iponatriemia acuta L’iponatriemia
ipotonica si presenta principalmente con sintomi di disfunzione del SNC. Questi sintomi possono variare da lievi, come in una alterata sensazione del gusto, crampi muscolari e nausea, a moderati come in debolezza, confusione e delirio, a gravi, in cui possono verificarsi alterazioni mentali e convulsioni. La gravità di questi sintomi dipende dall’eziologia, dall’entità del calo della concentrazione di sodio e dall’acuità o rapidità di tale calo. Questi sintomi sono più pronunciati e possono essere pericolosi per la vita quando il calo della concentrazione sierica di sodio è ampio, <120 mmol/L, e acuto, cioè entro poche ore (20).
L’iponatriemia acuta si verifica comunemente quando la quantità di assunzione di acqua supera la capacità di espellere acqua priva di elettroliti dai reni, sia che l’escrezione renale di acqua sia compromessa a causa del rilascio inappropriato o non osmotico di ADH, o che i meccanismi di escrezione siano sopraffatti da grandi quantità d’acqua. Alcuni di questi casi si osservano nell’intossicazione idrica acuta e nei maratoneti (grande assunzione di acqua) (21) o in situazioni in cui vi è un rilascio inappropriato di ADH che è innescato principalmente da uno stimolo non osmotico come nello stress nello stato post-operatorio , HIV, danno al SNC, patologia polmonare e tumori (22–25).
La risposta cellulare neuronale allo stato ipoosmolare è un determinante chiave dell’encefalopatia che è influenzata dalla gravità e dall’acuità dell’iponatriemia. I capillari cerebrali, a differenza dei capillari sistemici, hanno giunzioni endoteliali strette che fanno parte di un’unità neurovascolare composta da astrociti, con i loro processi del piede che rivestono i capillari, i periciti e la membrana basale extracellulare che formano la barriera ematoencefalica (BBB) (26, 27) . A differenza dei capillari sistemici, se il sodio attraversa facilmente il compartimento intravascolare verso il compartimento interstiziale, il BBB limita l’ingresso di sostanze idrofile.
Come parte della risposta adattativa del cervello allo stato ipoosmolare associato all’iponatriemia, l’acqua si sposterà nel tessuto cerebrale, lungo il gradiente osmotico, attraverso i canali dell’acquaporina-4 espressi sui processi del piede degli astrociti, nel tentativo per limitare il danno da stress osmotico ai neuroni (28). Ciò si tradurrà in gonfiore delle cellule cerebrali ed edema cerebrale. Il cervello si adatta all’aumento di volume deviando l’acqua attraverso gli astrociti, evitando i neuroni (29) e perdendo osmoliti intracellulari ed extracellulari in un processo chiamato diminuzione della regolazione del volume (VRD) (28). Gli astrociti utilizzano meccanismi dipendenti dall’energia che richiedono al sistema Na+-K+-ATPasi di espellere K+ e Cl− mentre osmoliti organici come glutammato, glicina, taurina, creatina, mioinositolo, e GABA sono traslocati attraverso percorsi di perdita, diminuendo così il volume e l’edema (30, 31). Da notare, gli osmoliti organici, ad esempio il glutammato e il GABA, hanno una duplice funzione di essere neurotrasmettitori oltre ad essere osmoliti; la perdita di glutammato dalle cellule del SNC può predisporre alle convulsioni, che è una delle presentazioni cliniche dell’encefalopatia iponatremica (32).
Oltre all’acuità e all’entità del calo del sodio sierico, la gravità dell’encefalopatia iponatremica e la mortalità sembrano essere influenzate dal sesso del paziente. Nel 1986, una serie di casi ha riportato 15 pazienti di sesso femminile precedentemente sane con un’età media di 41 anni che hanno sviluppato una grave iponatriemia circa 49 ore dopo un intervento chirurgico elettivo. Successivamente tutti loro sono morti o hanno avuto danni cerebrali permanenti (14). Uno studio caso-controllo nel 1992 ha rilevato che l’encefalopatia iponatremica post-operatoria è ugualmente probabile in entrambi i sessi, ma le donne in età mestruale avevano 25 volte più probabilità di morire o sviluppare danni cerebrali permanenti rispetto agli uomini o alle donne in postmenopausa (33). Negli sport di resistenza e ultra-endurance, come le gare di maratona e triathlon, l’iponatriemia associata all’esercizio (EAH) era più prevalente e più grave con esiti peggiori nelle donne rispetto agli uomini (21, 34). Nel 2005, uno studio, che ha esaminato l’iponatriemia tra i corridori della maratona di Boston, ha rilevato che il sesso femminile non era associato all’iponatriemia, mentre gli estremi dell’indice di massa corporea (BMI), l’aumento di peso durante la corsa e il tempo di corsa lungo erano associati all’iponatriemia (35).
Ci sono molteplici meccanismi proposti che sono stati collegati alla maggiore incidenza di iponatriemia ed encefalopatia iponatremica nelle donne. È stato dimostrato che gli ormoni sessuali femminili inibiscono l’attività del sistema Na+-K+-ATPasi, poiché gli estrogeni condividono una struttura steroidea centrale simile con l’ouabaina e i glicosidi cardiaci (noti inibitori del sistema Na+-K+-ATPasi), compromettendo quindi la regolazione del volume degli astrociti ( 36, 37). In uno studio su animali, gli estrogeni sembravano alterare il movimento dell’acqua e la neurotrasmissione nell’ippocampo influenzando l’espressione dell’acquaporina-4 (36). Infine, si presume che l’interleuchina-6 (IL-6), che viene rilasciata dalla lesione del muscolo scheletrico e si trova a un livello più alto nelle donne rispetto agli uomini (37), svolga un ruolo nella secrezione di vasopressina e riduca l’espressione di acquaporina-2 , compromettendo quindi la libera escrezione di acqua (38).
Pertanto, l’iponatriemia sintomatica acuta è considerata un’emergenza che comporta un alto rischio di mortalità e morbilità (39). È necessaria un’azione immediata per invertire la lesione osmolare e l’edema cerebrale.
Iponatremia cronica Nell’iponatriemia
cronica (>48 h), le perdite di elettroliti e osmoliti organici (p. es., mioinositolo, betaina, glutammina, taurina e acido g-aminobutirrico ecc.) dalle cellule cerebrali sono meccanismi efficienti che regolano il volume cerebrale e quindi minimizzare il gonfiore cerebrale e i sintomi neurologici (40, 41).
L’iponatriemia lieve o moderata era stata precedentemente definita iponatriemia asintomatica (42). Sfortunatamente, questa condizione non è completamente benigna e può essere associata ad alcune complicazioni sottili tra cui deficit di attenzione, letargia, irrequietezza, disorientamento, mal di testa, nausea e vomito, crampi muscolari, cadute, anomalie dell’andatura e riflessi neurali depressi, alcuni dei quali sono reversibili su miglioramento della concentrazione sierica di sodio (43, 44).
Molti degli osmoliti organici persi dalle cellule cerebrali nel processo adattativo dell’iponatriemia, in particolare il glutammato, sono neuroattivi e quindi potrebbero produrre anomalie neurologiche come il ridotto rilascio sinaptico di neurotrasmettitori eccitatori, che potrebbero spiegare l’instabilità dell’andatura osservata nei pazienti cronicamente iponatremici (40 , 41, 45). In uno studio in cui i test di attenzione sono stati somministrati a pazienti con iponatriemia moderata e soggetti di controllo normali, i pazienti iponatremici avevano tassi di errore significativamente più elevati e più disturbi dell’andatura (46). Inoltre, l’iponatriemia cronica è associata ad un aumento del rischio di cadute e di fratture dannose negli anziani (47).
Si ritiene che le fratture nei pazienti con iponatriemia cronica derivino da cadute risultanti da un lieve deterioramento cognitivo e dall’andatura instabile e direttamente dall’osteoporosi e dall’aumento della fragilità ossea (48). È stato dimostrato che gli adulti con iponatriemia lieve hanno un rischio significativamente maggiore di osteoporosi all’anca e al collo del femore. Queste osservazioni possono essere correlate alla stimolazione dell’attività osteoclastica e al potenziamento del riassorbimento osseo in presenza di una bassa concentrazione sierica di sodio (49).
Nell’ambito delle cure primarie, tutti i livelli di iponatriemia sono associati alla mortalità per tutte le cause (50). L’iponatriemia è un importante fattore di rischio di mortalità nella cirrosi epatica avanzata ed è stato notato che è associata ad aumento della mortalità, ricoveri, degenze ospedaliere prolungate ed eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti con insufficienza cardiaca (51). È anche associato a un rischio più elevato di mortalità per tutte le cause nei pazienti con insufficienza renale cronica non dialisi e nei pazienti in dialisi di mantenimento (52).
Conseguenze di una correzione troppo rapida
Come affermato in precedenza, poiché l’iponatriemia cronica si sviluppa lentamente, consente al cervello di compensare considerevolmente mediante l’uscita cellulare di elettroliti e soluti organici che promuovono la perdita di acqua migliorando così il gonfiore cerebrale e riducendo al minimo i sintomi (53). Questo processo adattivo nell’iponatriemia cronica predispone il cervello allo sviluppo della sindrome da demielinizzazione osmotica (ODS) nel caso in cui il sodio sierico venga rapidamente corretto mentre il riaccumulo degli osmoliti organici viene ritardato. L’ODS si verifica soprattutto nel ponte (mielinolisi pontina centrale), sebbene possa verificarsi anche mielinolisi extrapontina che colpisce i gangli della base, la corteccia, il corpo genicolato laterale e la capsula interna (40, 41).
Il trasferimento di taurina agli astrociti adiacenti protegge i neuroni dallo stress osmotico e consente loro di mantenere il loro volume. Entro 24–48 h dopo questo trasferimento, gli astrociti ripristinano il loro volume attraverso la perdita di osmoliti organici e la regolazione verso il basso dei trasportatori (54). Tuttavia, nel contesto di uno stress ipertonico dovuto alla rapida correzione dell’iponatriemia, gli astrociti non sono in grado di riaccumulare rapidamente gli osmoliti esauriti, il che porta quindi alla rottura del BBB (53, 54). Nei ratti, la correzione rapida dell’iponatriemia cronica porta a rapidi aumenti di Na+ e Cl- nel cervello a livelli sopranormali mentre sono necessari diversi giorni perché gli osmoliti organici si riaccumulino nelle cellule cerebrali (16, 55). La variabilità della ricaptazione degli osmoliti organici da parte delle cellule cerebrali in diversi stati può alterare i rischi di ODS. La ricaptazione del mioinositolo e di altri osmoliti organici avviene più rapidamente nell’ambiente uremico, il che spiega il basso rischio di ODS nei soggetti uremici (56). L’apoptosi degli astrociti è seguita dalla perdita della comunicazione tra astrociti e oligodendrociti, che è cruciale per i processi di mielinizzazione (40, 41). Dopo la morte degli astrociti, si prevede che l’infiammazione indotta dalle citochine pro-infiammatorie e dall’attivazione della microglia insieme all’attivazione del complemento in seguito all’interruzione del BBB alla fine provochi la demielinizzazione (40, 41, 57).
Clinicamente, le manifestazioni dell’ODS possono includere tetraparesi, disartria, disfagia e altri sintomi pseudobulbari, paralisi pseudobulbare, convulsioni, sindrome lock-in, coma e persino morte (58). Di solito, lo sviluppo di questi sintomi può verificarsi diversi giorni dopo la correzione dell’iponatriemia e in alcuni casi, come suggerito dalla serie di autopsie, l’ODS può essere asintomatica o lievemente sintomatica (40, 41). Questi sintomi possono o non possono essere reversibili (58).
Trattamento dell’iponatriemia
Il trattamento dell’iponatriemia si basa sulla comprensione dell’adattamento del SNC all’osmolalità sierica alterata e sui rischi di complicanze dell’iponatriemia e della sua correzione. Nell’individualizzare il piano terapeutico devono essere presi in considerazione i seguenti fattori che possono influenzare l’esito del trattamento: (1) gravità dell’iponatriemia determinata dalla concentrazione sierica di sodio, (2) sintomi di alterata funzione nervosa centrale come delirio, convulsioni o coma e (3) acuità dell’iponatriemia (<48 vs >48 h).
Utilizzo di formule per guidare la terapia e
prevedere il tasso di correzione La sfida nel trattamento dell’iponatriemia consiste nel prevedere il tasso di correzione di ogni singola terapia in un paziente specifico. Ciò richiede una conoscenza e una comprensione individualizzate dei meccanismi dell’iponatriemia mirando a un tasso di correzione appropriato necessario per prevenire conseguenze indesiderate. Diverse formule sono state utilizzate a questo proposito per aiutare i medici a pianificare l’approccio terapeutico per i loro pazienti. Dati i loro limiti teorici e le ipotesi formulate, queste formule dovrebbero guidare la terapia piuttosto che sostituire il frequente monitoraggio della concentrazione sierica di sodio.
La quantificazione dell’eccesso di acqua libera (FWE) (59) può essere un modo interessante per pianificare e prevedere il tasso di correzione dell’iponatriemia. Sapendo che l’acqua corporea totale (TBW) è circa il 50-60% del peso corporeo totale con il limite inferiore nelle femmine a causa del maggiore contenuto di grassi, si può calcolare FWE con la seguente formula:
Definendo la concentrazione di sodio desiderata, si può decidere la quantità di acqua libera che deve essere escreta nelle successive 24 h. Questa quantità può essere ottenuta utilizzando i diuretici dell’ansa come metodo per ridurre la concentrazione di urina che può diluire l’urina e contemporaneamente sostituire il sodio in base ai tassi di escrezione di sodio e potassio nelle urine. In questo calcolo si assume che il paziente sia euvolemico e che il sodio sierico sia l’unico determinante dell’osmolalità sierica.
Un approccio diverso consiste nel stimare l’effetto diretto di un litro di un dato fluido sulla concentrazione sierica di sodio [S (Na+)] che può essere previsto secondo la seguente formula (60):
Sebbene sia ampiamente utilizzata, questa formula presuppone che il corpo umano sia un sistema chiuso senza prestare attenzione alla composizione dell’urina. Inoltre, ignora l’effetto della gestione del volume nell’ipovolemia che potenzialmente può portare a una correzione eccessiva dell’iponatriemia a causa dell’attenuazione dello stimolo ipovolemico sul rilascio di ADH.
Un altro approccio convalidato da Edelman et al. (61) e semplificato da Sterns (54) focalizzato sul modello a due ioni di acqua corporea, in cui i fluidi corporei possono essere considerati come in un’unica vasca (dopo aver eliminato le membrane cellulari) contenente Na+ e K+, i cationi extracellulari e intracellulari più importanti, rispettivamente, e l’acqua. Quando si applica questo concetto [Na+], è alterato dai saldi esterni netti di Na+, K+ e acqua come rappresentato nell’equazione:
Dove Na+, K+ e H2O sono, rispettivamente, sodio scambiabile in tutto il corpo, potassio scambiabile in tutto il corpo e acqua corporea totale. Usando questa equazione, [Na+] può essere previsto dalla variazione netta di Na+, K+ e contenuto d’acqua valutata dalla loro assunzione e dalle loro perdite urinarie concomitanti. La figura 2 confronta le formule “semplici” e di Edelman.
Confronto della formula “semplice” (verde) per il sodio sierico rispetto alla formula di Edelman (rosso) su intervalli di dimensioni del paziente e eccesso di acqua. Assumendo che la frazione di acqua è 0,6 X peso corporeo. Si noti che a dimensioni del paziente inferiori e maggiore eccesso di acqua, la differenza tra due formule diventa notevole.
Strategie utilizzate nella terapia dell’iponatriemia
1-Restrizione idrica La restrizione idrica è indicata per il trattamento di tutte le iponatriemia nelle fasi iniziali, in particolare quando associata a stati di sovraccarico di liquidi, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) e insufficienza renale avanzata (60). Per essere efficace, l’assunzione di liquidi deve essere inferiore alla produzione di urina e il rapporto tra la somma di urina [Na+] e [K+] e [Na+] sierico è <0,5 (62), altrimenti si possono considerare i diuretici dell’ansa per ottenere un’urina più efficace diluizione. Una restrizione idrica estrema (<800 cc), se necessaria, può essere difficile da raggiungere e potrebbe essere necessario prendere in considerazione altre misure come l’infusione di soluzione salina ipertonica con o senza diuretici dell’ansa. In questo caso,
Supplementazione di 2-urea e sale L’urea ha una proprietà unica che la rende un agente attraente per il trattamento dell’iponatriemia. L’urea è un osmole inefficace a causa dei trasportatori dell’urea che facilitano la diffusione dell’urea attraverso la maggior parte delle membrane cellulari ma ha un coefficiente di riflessione di 0,5 attraverso i capillari cerebrali (63). Pertanto, la somministrazione di urea a pazienti iponatremici provoca una rapida risoluzione dell’edema cerebrale grazie alla sua proprietà osmotica attraverso il BBB insieme all’induzione della diuresi dell’acqua priva di elettroliti. Pertanto, quando il gradiente di urea attraverso il BBB si dissipa, viene sostituito da un aumento della concentrazione sierica di sodio che impedisce all’acqua plasmatica di rientrare nel cervello (63).
La sostituzione orale del cloruro di sodio insieme alla restrizione dei liquidi con o senza un diuretico dell’ansa è una pratica comune utilizzata per la SIADH trattata in regime ambulatoriale. L’osmolalità urinaria relativamente costante insieme alla normale manipolazione renale di sodio nella SIADH può provocare un aumento della produzione di urina. La dose abituale di cloruro di sodio usata da molti professionisti (3 g al giorno) è probabilmente insufficiente ed è stato dimostrato che non ha alcun vantaggio rispetto alla sola restrizione idrica (64). Pertanto, è probabile che una dose più alta (4-6 g al giorno) con diuretico dell’ansa somministrata due o tre volte al giorno sia più efficace.
3-Saline e liquidi salini ipertonici con tonicità diversa possono essere utilizzati per trattare diversi tipi di iponatriemia. La scelta del fluido dipende dall’eziologia dell’iponatriemia, dalla sua gravità e dai sintomi associati. La soluzione salina isotonica è generalmente usata per trattare l’iponatriemia ipovolemica. Alcuni casi di iponatriemia grave (sodio sierico <120 mEq/l) possono richiedere l’uso di liquido ipotonico a un certo punto. Il ripristino dell’euvolemia porta alla soppressione del rilascio non osmotico di vasopressina, aumentando così la possibilità di una correzione eccessiva. Questo può essere identificato monitorando l’osmolalità delle urine. I liquidi ipotonici possono essere necessari anche per alcune condizioni associate a bassi livelli sierici di vasopressina e urine diluite, come la potomania della birra e la polidipsia primaria. L’uso di soluzione fisiologica isotonica è sconsigliato nell’iponatriemia isovolemica sintomatica secondaria a SIADH mentre viene utilizzata invece soluzione salina ipertonica (3%). I diuretici dell’ansa possono essere aggiunti in determinati scenari quando è richiesta una riduzione dell’osmolalità urinaria.
4- Soluzione salina ipertonica e desmopressina Negli ultimi dieci anni, la somministrazione concomitante di infusione salina ipertonica (3%) e il dosaggio seriale di desmopressina in un periodo di 48 ore hanno guadagnato popolarità ed è diventato il metodo preferito per il trattamento dell’iponatriemia grave in molti centri. In questo approccio, viene infusa soluzione fisiologica ipertonica [velocità di infusione calcolata in base al Na+ desiderato] per garantire una pronta correzione dell’iponatriemia mentre la desmopressina viene somministrata per prevenire una rapida diuresi dell’acqua libera e la possibilità di una correzione eccessiva se la causa dell’iponatriemia viene rimossa (65). Questo metodo ha consentito ai medici di prendere il controllo durante la gestione dell’iponatriemia grave, specialmente in determinate situazioni in cui si prevede che l’osmolalità urinaria diminuisca rapidamente, predisponendo all’ipercorrezione di [Na+]. Questo approccio può essere efficace in determinate condizioni quando è prevista una rapida correzione di [Na+] come nell’iponatriemia ipovolemica e nell’iponatriemia indotta da farmaci, quando l’osmolalità urinaria può diminuire rapidamente in seguito alla reintegrazione del volume nel primo e all’attenuazione dell’effetto del farmaco nel secondo (66).
5-Vaptans L’antagonista della vasopressina polipeptidica fu sintetizzato per la prima volta alla fine degli anni ottanta del secolo precedente (67) ma era lungi dall’essere pronto per l’uso clinico a causa della sua scarsa biodisponibilità e attività agonistica residua (68). Più di 15 anni dopo, conivaptan e poi tolvaptan hanno ottenuto l’approvazione della FDA per il trattamento dell’iponatriemia euvolemica negli Stati Uniti. Inizialmente, c’era un grande entusiasmo nei confronti di questi farmaci poiché miravano proprio al meccanismo che porta all’iponatriemia euvolemica, ma questo entusiasmo si era dissipato negli anni successivi a causa di diversi fattori, tra cui: Troppo lento per beneficiare i pazienti con iponatriemia che hanno una grave sintomi cerebrali, profilo sfavorevole degli effetti collaterali, mancanza di un beneficio misurabile rispetto ai trattamenti alternativi dell’iponatriemia e, infine, costo (68).
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Raccomandazioni per il trattamento
Il complesso trattamento della vera iponatriemia si basa sulla prevenzione dell’edema cerebrale e dell’ernia in ambito acuto e sull’evitare le complicanze iatrogene che possono derivare da un trattamento non necessario o da un tasso di correzione inappropriato nei casi cronici. Considerando l’acuità e la gravità dell’iponatriemia, le manifestazioni cliniche, inclusa l’esistenza di sintomi gravi come convulsioni, fattori di rischio di edema cerebrale e rischi di correzione eccessiva, nonché rischi di ODS, sono cruciali nell’individualizzare il piano di gestione.
Nell’iponatriemia acuta, l’edema cerebrale e l’ernia cerebrale sono le manifestazioni cliniche più gravi (69, 70). Sintomi aspecifici come nausea, vomito e mal di testa possono progredire rapidamente fino a convulsioni e arresto respiratorio. La diagnosi precoce e la gestione rapida sono fattori chiave per prevenire questa temuta complicazione.
La letteratura limitata ha concluso che un aumento di 4-6 meq/L nel siero [Na+] è sufficiente per gestire l’edema cerebrale nei pazienti con iponatriemia acuta (71). Ciò è stato supportato dalla letteratura precedente che mostrava che l’aumento del siero [Na+] nei pazienti normotremici con edema cerebrale di 4-6 meq/L utilizzando soluzione salina ipertonica ha comportato una diminuzione significativa della pressione intracranica e l’inversione dell’ernia transtentoriale (72). Allo stesso modo, l’edema cerebrale nei maratoneti può essere tranquillamente trattato sul campo con soluzione salina ipertonica somministrata in una dose da 100 ml che può essere ripetuta nei casi resistenti prima del trasferimento in ospedale (73).
Le linee guida statunitensi raccomandano l’uso della soluzione salina ipertonica nei pazienti con iponatriemia acuta (<48 h) con sintomi da moderati a gravi (74), mentre le linee guida europee basano le proprie raccomandazioni sull’uso della soluzione salina ipertonica sulla gravità dei sintomi piuttosto che sulla durata (75 ). È importante sottolineare che le linee guida europee hanno riconosciuto il vomito come un sintomo grave insieme ad arresto respiratorio, convulsioni, sonnolenza e coma. Entrambe le linee guida hanno concordato di utilizzare boli salini ipertonici con dosi comparabili comprese tra 100 e 150 ml in 10-20 minuti che possono essere ripetute 2-3 volte fino alla risoluzione dei sintomi (74, 75). Si prevede che questo approccio aumenti il [Na+] sierico di 4–6 meq/L con conseguente inversione dell’edema cerebrale. Il tasso di correzione dopo la somministrazione iniziale di soluzione salina ipertonica non deve essere limitato quando vi è la certezza di una vera iponatriemia acuta né è necessario ridurre la concentrazione sierica di sodio in caso di correzione eccessiva (74). Tuttavia, in caso di incertezza sul fatto che l’iponatriemia sia cronica o acuta, è necessario seguire i limiti per la correzione dell’iponatriemia cronica come mostrato di seguito (74). Uno studio recente ha riscontrato che sia l’infusione continua lenta che i boli intermittenti rapidi di soluzione salina ipertonica in pazienti con iponatriemia sintomatica sono efficaci e sicuri senza differenze nel tasso di ipercorrezione con essenzialmente gli stessi risultati relativi al tasso di correzione e risoluzione dei sintomi (76 ). Perciò,
Nei decenni precedenti sono state formulate raccomandazioni variabili sul tasso di correzione dell’iponatriemia cronica. Il rapido tasso di correzione è stato chiaramente denunciato come causa di sequele neurologiche permanenti ma le raccomandazioni per i limiti dell’aumento di [Na+] erano variabili. Nella maggior parte degli studi che collegavano la velocità di correzione dell’iponatriemia cronica agli esiti, la velocità oraria di correzione era prevista da un’equa distribuzione dell’aumento totale nel siero [Na+] durante le 48 ore (74). Questo tasso può essere fuorviante in particolare se il trattamento al momento della diagnosi è stato ritardato, il che rende il tasso reale di aumento del [Na+] sierico superiore a quello riportato (<48 h) o se il trattamento è stato prolungato per diversi giorni con un punto iniziale molto basso accompagnato da un tariffa oraria di correzione (74).
Le attuali linee guida si concentrano sui rischi di ODS nella definizione del tasso di correzione dell’iponatriemia cronica (74). Nei pazienti a più alto rischio di ODS sierico [Na+] <105, ipokaliemia, alcolismo, malattia epatica avanzata e malnutrizione , è stato raccomandato un tasso di correzione minimo giornaliero di 4–6 meq/L rispetto a 4–8 meq/L per i pazienti a basso rischio con un limite di correzione fissato rispettivamente a 8 meq/L e 10–12 meq/L. Ciò si basa sulla sicurezza di questo tasso di correzione che è stato mostrato in un ampio studio (79). Sebbene tassi più bassi (<4 meq/l) possano essere associati a un eccesso di mortalità (80), non ci sono prove che il superamento dell’attuale raccomandazione abbia qualche beneficio.
Una correzione troppo rapida dell’iponatriemia cronica (>10 meq/L durante le prime 24 ore e >8 meq/L ogni 24 ore successive) può avere gravi conseguenze se si sviluppa ODS (75). È probabile che si verifichi in soggetti con un rapido ripristino della capacità di diluizione renale come nella gestione dell’iponatriemia nel contesto di deplezione di volume o SIADH indotta da farmaci. Mancano studi randomizzati e controllati sulla gestione della correzione rapida dell’iponatriemia, ma gli esperti hanno suggerito l’intervento somministrando acqua priva di elettroliti o iniettando desmopressina per ridurre Na+. Una recente ampia analisi retrospettiva ha riportato un tasso del 41% di correzione rapida dell’iponatriemia definita come aumento del sodio sierico >8 meq/l a 24 ore (81). Il rischio di una correzione rapida era associato a età più giovane, sesso femminile, schizofrenia, basso indice di comorbidità di Charlson, presentazione più bassa [Na+] e bassa concentrazione di sodio nelle urine (<30 meq/L). In questo studio su 1.490 pazienti, è stato riscontrato che lo 0,6% presentava evidenza radiologica di ODS che è stata osservata principalmente in soggetti con potomania da birra e ipokaliemia con aumento >8 meq/L di [Na+].
link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8369240/
Ulteriori informazioni: Buster Mannheimer et al, I carichi attuali e futuri dell’iponatriemia correlata al calore – uno studio basato su registri a livello nazionale, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2022). DOI: 10.1210/clinem/dgac103
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