I composti fitonutrienti possono agire sinergicamente per promuovere la neurogenesi e la funzione cerebrale

I composti naturali presenti nelle mele e in altri frutti possono aiutare a stimolare la produzione di nuove cellule cerebrali, che possono avere implicazioni per l’apprendimento e la memoria, secondo un nuovo studio sui topi pubblicato su Stem Cell Reports.

Le sostanze chimiche presenti nelle piante, i cosiddetti fitonutrienti, come il resveratrolo nell’uva rossa o l’epigallo-catechina-3-gallato (EGCG) nel tè verde, possono avere effetti positivi su diverse parti del corpo compreso il cervello. I ricercatori Tara Louise Walker, Università del Queensland, Brisbane, Australia e Gerd Kempermann, Centro tedesco per le malattie neurodegenerative, Dresda, Germania, e colleghi hanno scoperto che alte concentrazioni di fitonutrienti dalle mele stimolano la generazione di nuovi neuroni, un processo chiamato neurogenesi.

Lo studio ha mostrato che le cellule staminali coltivate in laboratorio dal cervello di topo adulto hanno generato più neuroni e sono state protette dalla morte cellulare quando alle colture sono stati aggiunti quercetina o acido diidrossibebzoico (DHBA) , fitonutrienti comunemente presenti nelle mele. Successivi test sui topi hanno dimostrato che in strutture distinte del cervello adulto associate all’apprendimento e alla memoria, le cellule staminali si sono moltiplicate e hanno generato più neuroni quando ai topi sono state somministrate alte dosi di quercetina o DHBA.

Gli effetti sulla neurogenesi erano paragonabili agli effetti osservati dopo l’esercizio fisico, un noto stimolo per la neurogenesi.

Questo studio suggerisce che i composti naturali nella frutta, come la quercetina, il DHBA e potenzialmente altri, possono agire in sinergia per promuovere la neurogenesi e la funzione cerebrale se somministrati in alte concentrazioni.

Saranno necessari studi futuri per determinare se questi e altri fitonutrienti possono migliorare l’apprendimento e la funzione cognitiva nei modelli animali e negli esseri umani.

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Lo sviluppo della civiltà, i progressi della medicina e i cambiamenti dello stile di vita, compresi i cambiamenti nella dieta, contribuiscono al miglioramento costante della qualità della vita umana. D’altra parte, il numero crescente di anziani si traduce in una percentuale crescente della popolazione che soffre di varie malattie del sistema nervoso centrale (SNC).

Nonostante i significativi progressi compiuti in neurobiologia negli ultimi anni, non è ancora possibile definire con precisione il meccanismo che porta alla patologia del tessuto nervoso. Gravi difficoltà nello sviluppo di farmaci efficaci derivano da una biodisponibilità limitata, a seconda della loro capacità di attraversare la barriera emato-encefalica (BBB), nonché dalla loro rapida degradazione, che porta alla necessità di somministrare alte concentrazioni di sostanze, che indica la necessità di ricerca per nuove soluzioni terapeutiche.

I processi rigenerativi del tessuto cerebrale sono caratterizzati da una portata limitata e sono regolati dalle proprietà dell’ambiente del tessuto, dipendenti dai cambiamenti nella fisiologia del corpo. La capacità del cervello di creare cambiamenti adattivi strutturali e funzionali è nota come plasticità cerebrale.

Questo processo include neurogenesi, sinaptogenesi e cambiamenti neurochimici del sistema nervoso centrale. Pertanto, la regolazione dei processi di neuroplasticità solleva grandi speranze cliniche e le sue forme includono la farmacoterapia e la terapia biologica, provocando un effetto sinergico tra neurogenesi e sinaptogenesi [1]. L’attività fisica, compresa la riabilitazione correttamente condotta, è un’importante opzione di trattamento che induce la neurogenesi, fortemente correlata al miglioramento della memoria e dell’attenzione dei pazienti.

È stato dimostrato che l’esercizio ad alta intensità aumenta la neurogenesi nell’ippocampo, mentre l’esercizio a media e bassa intensità migliora la maturazione e la sopravvivenza dei neuroni di nuova formazione [2]. Inoltre, i processi di plasticità sono influenzati anche da metodi terapeutici basati su stimoli fisici, ad esempio ipotermia terapeutica, stimolazione cerebrale profonda (DBS) e stimolazione magnetica transcranica (TMS) [3].

La plasticità compensatoria che si verifica in un cervello danneggiato è un processo completamente diverso dalla plasticità in un cervello sano. Questo processo inizia in condizioni critiche legate a infiammazione, edema, degenerazione delle fibre nervose, apoptosi e disturbi metabolici. La sinaptogenesi si basa sul potenziamento dei percorsi sinaptici esistenti e quindi sulla formazione di nuove connessioni. I bottoni rimanenti ma ridotti vengono attivati, altre strutture sottocorticali o corticali assumono la funzione della regione cerebrale compromessa e, di conseguenza, le funzioni dell’area danneggiata possono essere ripristinate [4].

Le vie di segnalazione più importanti coinvolte nella plasticità cerebrale includono la fosfoinositide-3-chinasi-proteina chinasi B / proteina chinasi B (PI3K / Akt), fosfolipasi C / inositolo trifosfato / Ca2 + / proteina chinasi dipendente dalla calmodulina II (PLC / IP3 / CAMKII ) e percorsi della protein chinasi attivata da mitogeno / chinasi 1/2 del segnale extracellulare (MAPK / Erk), che sono attivati ​​da più fattori di crescita: fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), fattore di crescita simile all’insulina 1 (IGF1) , fattore di crescita nervoso (NGF), fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) e Wnt (Figura 1) [5].

I fattori neurotrofici si legano a due classi di recettori: il recettore della tropomiosina chinasi (Trk), appartenente alla famiglia dei recettori della tirosin chinasi, e il recettore p75, un membro della superfamiglia del recettore del fattore di necrosi tumorale (poiché possiede un dominio di “morte” citoplasmatico strutturalmente simili a quelli di altri membri di questa famiglia di recettori). Attraverso questi, le neurotrofine regolano la sopravvivenza dei neuroni e assicurano il loro corretto sviluppo e la normale funzione neuronale. Per molti anni dopo la sua scoperta, si è creduto che il recettore p75 fosse solo una proteina legante o un recettore a bassa affinità, specifico solo per NGF. A differenza dei recettori che autofosforilano dopo l’impegno del ligando, p75 non contiene un dominio catalitico per autoattivare il recettore.

Privo di attività catalitica, p75 funziona principalmente tramite interazioni con altre proteine ​​effettrici. Anche se resta ancora molto da scoprire sulle funzioni ad ampio raggio di p75, è ben documentato che interagisce con e modula le funzioni dei recettori TrkA, TrkB e TrkC [6]. I recettori Trk sono composti da due domini simili alle immunoglobine responsabili del legame del ligando, il dominio transmembrana e il dominio citoplasmatico contenente il dominio tirosin chinasico.

Il legame diretto dei fattori di crescita ai recettori Trk provoca la loro dimerizzazione e fosforilazione del dominio citoplasmatico, portando all’attivazione delle tirosin chinasi [7]. L’attivazione delle vie di segnalazione attraverso i recettori Trk richiede proteine ​​adattatrici contenenti domini Src Homology 2 (SH-2) o leganti la fosfotirosina (PTB), che quindi inducono i percorsi di segnalazione intracellulare PI3K / Akt che portano all’attivazione dell’espressione dei geni coinvolti nel cervello plasticità.

Nel dominio citoplasmatico, i recettori Trk contengono 10 residui di tirosina altamente conservati, 3 dei quali (Y670, Y674 e Y675) sono responsabili del controllo dell’attività enzimatica, mentre la fosforilazione dei residui di tirosina rimanenti favorisce la formazione di siti di attracco della proteina adattatore [ 8].

La fosforilazione del recettore Trk provoca l’attivazione del PLC-1, che a sua volta catalizza l’idrolisi del fosfatidilinositolo 4-, 5-bisfosfato (PIP2), portando alla formazione dei successivi trasmettitori: diacilglicerolo (DAG) e inositolo trifosfato (IP3 ). IP3 induce il rilascio di depositi di Ca2 + e quindi aumenta il livello di Ca2 + citoplasmatico. L’attaccamento di quattro ioni calcio attiva la proteina modulatrice della calmodulina, che cambia la sua conformazione.

In questa forma, stimola l’azione di molti enzimi, tra cui CaMK e fosfatasi dipendente dalla calmodulina, mentre la produzione di DAG stimola l’attività delle isoforme della protein chinasi C DAG-dipendenti (PKCδ), che inducono la via MAPK / Erk [9] . La proteina Ras gioca un ruolo importante nella plasticità cerebrale e attiva la via MAPK / Erk o PI3K / Akt. L’attivazione della via MAPK / Erk porta alla trascrizione di fattori proteici coinvolti nella sinaptogenesi e neuritogenesi, tra cui la proteina legante gli elementi di risposta cAMP (CREB), Myc e la chinasi ribosomiale S6 (RSK).

L’attivazione transitoria o prolungata della via MAPK / Erk produce diversi effetti molecolari. La stimolazione transitoria di MAPK / Erk è causata dall’attivazione di Ras, che a sua volta è attivata dall’omologia Src e contenente proteina (Shc) / proteina legata al recettore del fattore di crescita 2 (Grb-2) / figlio di sevenless (SOS) .

Quindi, Erk chinasi, attraverso la via RSK e MAP, fosforila CREB e altri fattori di trascrizione, portando alla regolazione dell’espressione dei geni responsabili, tra l’altro, della sopravvivenza dei neuroni. Al contrario, l’attivazione prolungata di Erk coinvolge il substrato del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti della proteina adattatore 2 (FRS-2) o il target del fattore neurotrofico associato a Suc1 (SNT).

La fosforilazione di FRS-2 ​​da parte di Trk causa la sua associazione con la molecola adattatore crk, che a sua volta lega e attiva il fattore di scambio guanil-nucleotide (C3G) che stimola la proteina 1 correlata a Ras (Rap1). Protein Rap1 porta all’attivazione della via di segnalazione della chinasi Erk legandosi alla serina / treonina-proteina chinasi B-raf [10].

I processi di plasticità cerebrale sono indissolubilmente associati all’attivazione della via PI3K. L’attivazione di PI3K determina la generazione di fosfatidil inositidi responsabili della stimolazione della protein chinasi Akt / protein chinasi B (PKB). La chinasi Akt svolge un ruolo importante nel controllo della funzionalità di molte proteine ​​coinvolte nella regolazione della sopravvivenza cellulare. Tra gli altri, Akt, mediante fosforilazione dell’agonista della morte cellulare (BAD) associato a Bcl2, inibisce l’apoptosi. A sua volta,

la fosforilazione dell’inibitore del fattore nucleare kappa B (IκB) da parte di Akt porta alla sua degradazione e stimolazione NFκB, con conseguente aumento della sopravvivenza dei neuroni. Inoltre, Akt limita l’apoptosi attraverso la fosforilazione del fattore di trascrizione forkhead 1 (FKHRL1), regolando l’espressione di prodotti genici promotori dell’apoptosi come il ligando Fas (FasL), nonché mediante la regolazione negativa della glicogeno sintasi 3β chinasi (GSK -3β), sostenendo l’apoptosi.

L’attivazione di PI3K è indotta da Ras. L’attivazione di Ras di PI3K è la più importante via di segnalazione responsabile della sopravvivenza dei neuroni. In alcune parti dei neuroni, l’attivazione di PI3K dipendente da Ras è la principale via di promozione della sopravvivenza, indotta dalle neurotrofine. Tuttavia, può verificarsi anche la segnalazione PI3K indipendente da Ras. PI3K si lega alla proteina 1 di legame associata a Grb2 (Gab-1) attivata da Grb-2 fosforilata. La proteina adattatore Gab-1 e la formazione del complesso facilitano l’attivazione della PI-3 chinasi [11].

Un altro componente importante della plasticità cerebrale è la neurogenesi, che è regolata da fattori microambientali, neurotrofine, neurotrasmettitori, fattori di crescita e ormoni [12]. È stato dimostrato che in alcune regioni del cervello, la differenziazione delle cellule staminali neuronali (NSC) presenti in un cervello completamente sviluppato in neuroni maturi avviene per tutta la vita. Tuttavia, la riduzione della velocità di questo processo, così come la capacità di sopravvivenza delle cellule nervose di nuova formazione, è correlata all’età. La neurogenesi più forte si verifica principalmente nella zona subgranulare (SGZ) e nella zona subventricolare (SVZ), nelle aree del cervello responsabili della memoria, dell’apprendimento e della sensazione olfattiva [13].

Concentrare la terapia sul supporto dei processi neuroplastici sembra essere una strategia di trattamento promettente. Uno dei suoi elementi può essere l’uso di sostanze naturali che possono essere utilizzate sia nella neuroprotezione che nel supporto del trattamento convenzionale.
Tenendo conto di quanto sopra, lo scopo di questo lavoro è quello di esaminare le ultime ricerche sull’uso dei flavonoidi come potenziatori della neuroplasticità nel trattamento delle malattie del SNC.

Flavonoidi

A causa della loro struttura chimica, i flavonoidi (derivati ​​del 2-fenil-benzo-γpirone) si dividono in flavanoni, flavanoli, flavoni, isoflavoni, flavonoli e antociani. I composti flavonoidi includono anche biflavonoidi, flavonolignani, prenilflavonoidi, glicosidi flavonoidi, calconi e proantocianine. I flavonoidi contengono uno scheletro flavanico formato da due anelli benzenici (anelli A e B) collegati da un anello eterociclico di pirone o pirano (anello C) (Figura 2).

La classificazione dei composti flavonoidi tiene conto della presenza di un gruppo carbonile nel quarto atomo di carbonio dell’anello C, un doppio legame tra il secondo e il terzo atomo di carbonio in questo anello e il numero di gruppi idrossilici o altri gruppi. Tutti i flavonoidi presenti in natura hanno tre gruppi idrossilici: due nell’anello A (posizione 5 e 7) e uno nell’anello B (posizione 3) [14].

La diversa posizione dei sostituenti nella molecola flavonoide conferisce proprietà chimiche e fisiche differenti, che si traducono nel metabolismo individuale di un dato composto e nella sua attività biologica. L’attività biologica ben documentata dei flavonoidi è correlata alle proprietà antiossidanti, antitumorali, infiammatorie, aggregative, aterosclerotiche, ipertensive e aritmiche [15].

Il metabolismo dei flavonoidi non è completamente compreso. Questi composti vengono ingeriti con la dieta e metabolizzati principalmente nell’intestino e nel fegato. A seconda della loro struttura chimica, i flavonoidi vengono trasportati in modo diverso dal lume intestinale agli enterociti. Gli agliconi idrofobici sono trasportati per diffusione passiva, mentre i glicosidi flavonoidi (più idrofili) sono trasportati tramite trasporto attivo, con la partecipazione del trasportatore Na + / glucosio.

L’alto peso molecolare dei glicosidi riduce il loro assorbimento nell’intestino tenue. Solo nelle sue parti successive vengono idrolizzate con la partecipazione delle β-glucosidasi ad aglicone e zucchero, e quindi assorbite nell’intestino crasso. Negli enterociti, la glucuronidazione degli agliconi avviene con la partecipazione dell’UDP-glucuronil transferasi e può avvenire anche la metilazione dei flavonoidi [16].

Dopo l’assorbimento dell’aglicone, la spina dorsale eterociclica viene scissa e si formano il floroglucinolo e gli acidi fenolici. I prodotti finali assorbiti della degradazione dei flavonoidi vengono trasportati nel flusso sanguigno, dove si legano all’albumina. I flavonoidi non assorbiti vengono escreti principalmente nelle urine e una piccola quantità nelle feci [17].

Nel fegato, i flavonoidi vengono demetilati e idrossilati con la partecipazione del citocromo P-450 (monoossigenasi responsabili della prima fase del processo di disintossicazione), quindi, a causa dell’attività degli enzimi di disintossicazione della seconda fase, i metaboliti flavonoidi primari sono O-metilati e / o coniugati con acido solforico e glucuronico, e successivamente trasportati con il sangue ai tessuti, dove mostrano attività biologica diversa.

I flavonoidi consumati con la dieta non si accumulano nell’organismo e alcuni dei loro metaboliti formati nel fegato vengono escreti nella bile entrando nella circolazione enteroepatica, dove vengono riassorbiti dall’intestino, e il resto viene escreto dai reni [18 ]. Le modifiche dei flavonoidi durante il loro metabolismo possono modificare l’attività di questi composti e influenzare la velocità della loro rimozione dal flusso sanguigno.

L’efficienza dell’assorbimento dei singoli flavonoidi da parte dell’organismo è influenzata dalle proprietà fisiche e chimiche dei composti consumati, dal tipo e dalla presenza di gruppi funzionali, nonché dal sesso, che è probabilmente associato all’aumentata attività del citocromo P-450 in uomini [17].

I flavonoidi mostrano effetti promettenti nel miglioramento delle funzioni cognitive. È stato dimostrato che una dieta ricca di flavonoidi è correlata negativamente con il deterioramento cognitivo (OR 0,39; IC 95% 0,15-1,00). Inoltre, è stata osservata una correlazione tra il consumo di sottoclassi di flavonoidi (catechine (OR 0,24; 95% CI 0,08-0,72), antociani (OR 0,38; 95% CI 0,14-1,00), flavan-3-oli (OR 0,30; 95% CI 0,11-0,76) e flavanoli (OR 0,30; 95% CI 0,11-0,76) e funzione cognitiva [19].

Una dieta ricca di flavonoidi migliora la cognizione indipendentemente dall’età. In uno studio che valuta gli effetti del consumo di una bevanda ricca di flavonoidi (240 g) con mirtillo selvatico su memoria a breve termine, funzioni esecutive, lettura e umore nei bambini (7-10 anni), è stato dimostrato che 2 ore dopo consumo integrato con flavonoidi, funzioni esecutive migliorate (capacità di attenzione, memoria verbale), ma non c’era alcun effetto sulla capacità di lettura [20].

Tuttavia, uno studio condotto su giovani adulti (20-30 anni) ha mostrato che il consumo di bacche miste ricche di flavonoidi ha mantenuto e / o migliorato in modo significativo la memoria e la concentrazione e ha ridotto l’affaticamento cognitivo che era stato osservato nel tempo (2, 4 e 6 h di test).

Le funzioni cognitive nel gruppo placebo sono diminuite nel tempo – tra 2 ore e 6 ore (p <0,001) e 4 ore e 6 ore (p <0,001) – mentre non sono cambiate nel gruppo di studio. Si può quindi concludere che una dieta ricca di flavonoidi supporta la funzione esecutiva cognitiva, soprattutto nei periodi di affaticamento e in quelli che richiedono maggiore concentrazione [21]. A sua volta, negli anziani (60-70 anni), nei quali si osserva frequentemente deterioramento cognitivo, la somministrazione di estratto di uva e frutti di bosco (258 mg di flavonoidi) ha migliorato significativamente la memoria esplorativa ed episodica, specialmente nel sottogruppo che mostra il maggiore menomazione [22].

Flavonoli

Una sottoclasse di flavonoidi sono i flavonoli, che includono la spina dorsale del 3-idrossiflavone (3-idrossi-2-fenilcromeno-4-uno). Questi composti conferiscono ai fiori un colore giallo e si presentano sotto forma di agliconi e B-glicosidi. In un dato tipo di frutta, il contenuto di flavonoli dipende dalla varietà e dal grado di maturazione del frutto (questo vale anche per altri bioflavonoidi) [23].

Icariina (5-idrossi-2- (4-metossifenil) -8- (3-metilbut-2-enil) -7 – [(2S, 3R, 4S, 5S, 6R) -3,4,5- triidrossi-6 – (idrossimetil) ossan-2-il] ossi-3 – [(2S, 3R, 4R, 5R, 6S) -3,4,5-triidrossi-6-metilossan-2il] ossicromen-4-one, ICA) è un inibitore organico della fosfodiesterasi-5 (PDE5) ad attività fitoestrogenica, estratto da piante perenni del genere Epimedium, che penetra nel BBB.

L’ICA ha un ampio effetto terapeutico, inclusi effetti antinfiammatori e antiossidanti, ed è anche usato nella disfunzione erettile attraverso l’attivazione della via ossido nitrico / guanosina monofosfato ciclico (NO / cGMP) [24-26]. È stato dimostrato che il trattamento con ICA ha aumentato i livelli di cGMP e NO, attraverso un aumento sia dell’attività che dell’espressione genica di tre isoforme dell’ossido nitrico sintasi.

L’attivazione del percorso NO / cGMP da parte dell’ICA in un modello murino di malattia di Alzheimer (AD) ha migliorato la memoria e la capacità di apprendimento. Nella corteccia e nell’ippocampo, un livello elevato delle seguenti proteine ​​era direttamente coinvolto nella formazione delle placche senili: proteina precursore dell’amiloide (APP), beta-amiloide (Aβ1-40 / 42) e PDE5.

Dopo la somministrazione di ICA (30-60 mg / kg), i livelli di queste molecole erano diminuiti, sia a livello di mRNA che di proteine ​​[24]. È stato anche dimostrato che l’ICA (somministrata per via orale a una dose di 3-30 mg / kg) in modo dose-dipendente sovraregolava l’espressione di BDNF, proteina di densità postsinaptica 95 (PSD-95) e sinaptofisina in un modello murino di lesione cerebrale traumatica (TBI) [25]. Icariin ha anche avuto effetti neuroprotettivi nelle lesioni da ischemia / riperfusione cerebrale (I / R).

In modelli animali, è stato scoperto che l’ICA previene il danno neuronale aumentando la capacità di riconoscimento. Il meccanismo d’azione dettagliato non è completamente compreso, ma è stato suggerito che gli effetti neuroprotettivi dell’ICA possano essere correlati alla via del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR), che gioca un ruolo importante nella neuroinfiammazione [27]. Inoltre, è stato dimostrato che l’ICA aumenta la vitalità dei neuroni e inibisce l’apoptosi in vitro, attivando la via p38, migliorando l’attività della proteina antiapoptotica sirtuina 1 (SIRT1) e / o sottoregolando le seguenti proteine ​​proapoptotiche: Linfoma a cellule B proteina 2 (Bcl-2) -associata X (Bax), Becklin-1, proteina 1 catena leggera associata ai microtubuli 3 (LC3-II) e caspasi 3 (CASP3),

A loro volta, le sostanze fitochimiche contenute nel Ginkgo biloba — bilobalide ((1S, 4R, 7R, 8S, 9R, 11S) -9- terz-butil-7,9-diidrossi-3,5,12-trioxatetraciclo [6.6.0.01, 11.04,8] tetradecano-2,6,13-trione) e quercetina (2- (3,4-diidrossifenil) -3,5,7-triidrossicromen-4-one) – hanno mostrato effetti proliferativi nei neuroni dell’ippocampo, nonché migliorare la sinaptogenesi in maniera dose-dipendente.

Questi composti hanno aumentato la fosforilazione di CREB, nonché i livelli di BDNF e pCREB nei topi. È stato suggerito che entrambi i flavonoli debbano le loro proprietà neurorestitutive a una via di segnalazione comune in cui è coinvolto CREB [29]. La quercetina è uno dei flavonoidi più abbondanti nell’ambiente naturale, principalmente sotto forma di derivati ​​O-glicosidici e raramente come aglicone.

È contenuto in vari organi (frutti, germogli, fiori, foglie) in molte specie di piante, come ortaggi (cavoli, spinaci, cipolle e altri), frutti (uva, ribes nero, mirtillo, mele, ecc.), Fiori ( lilla nero, ippocastano, biancospino), così come nelle erbe (erba di San Giovanni, equiseto, camomilla, ecc.), e anche nei prodotti di origine vegetale (vino, tè, miele e altri) [30].

Il noto effetto pro-salute della quercetina è correlato alle sue proprietà antiossidanti, antitumorali, allergiche, infiammatorie, piastriniche, obesità,
ipertensive, aterosclerotiche e ipercolesterolemiche [31]. Studi su modelli di suini e ratti hanno dimostrato che la quercetina penetra nel BBB, ma la sua concentrazione cerebrale è molto bassa (da picco a nanomolare); tuttavia, è possibile aumentare la permeazione della quercetina somministrandola insieme all’α-tocoferolo [32].

L’effetto neuroprotettivo della quercetina è correlato alla soppressione della neuroinfiammazione e ad un effetto antiossidante. Studi in vitro hanno dimostrato che la quercetina inibisce
la tossicità cellulare, riducendo lo stress ossidativo nei neuroni primari e nella linea cellulare neuronale [33]. Inoltre, i glicosidi della quercetina (isoquercetina e rutina) hanno mostrato effetti neuroprotettivi influenzando l’espressione dei geni anti-apoptotici (Opa1 e NSF), così come la sovraregolazione del trasporto ionico nel modello cellulare del morbo di Parkinson (PD) [34].

Va notato che gli effetti neurorestorativi osservati della quercetina in vitro erano evidenti a concentrazioni micromolari e basse concentrazioni (pico- e nanomolare) sono state osservate nel cervello di suini e ratti dopo somministrazione in vivo [35,36]. Tuttavia, studi in vivo hanno scoperto che la somministrazione di quercetina a topi nutriti con una dieta ricca di grassi ha contrastato i deficit cognitivi [37], mentre nel modello di ratto di emorragia intracerebrale il flavonoide supportava la rigenerazione comportamentale e neuronale [38].

La quercetina (5–50 mg / kg) ha ridotto l’espressione dei marcatori infiammatori (fattore di necrosi tumorale TNF-α e interleuchine IL-1β, IL-6 e IL-4), il numero di cellule apoptotiche, il contenuto di acqua cerebrale e il volume della lesione in modo dose-dipendente [38]. La quercetina ha anche dimostrato di migliorare il deterioramento della memoria e la funzione cognitiva nelle malattie neurodegenerative, tra cui AD e PD, principalmente inibendo l’aggregazione della β-amiloide (Aβ) e l’iperfosforilazione della proteina tau [34,39-41].

È importante sottolineare che la somministrazione orale di quercetina (40 mg / kg / giorno) ha migliorato la neurogenesi nel giro dentato dell’ippocampo aumentando l’espressione dei geni coinvolti nella sua regolazione (NGF, BDNF, EGR-1, CREB) in un modello di ratto AD [39]. Inoltre, è stato riportato che la quercetina riduce l’assottigliamento di tutti gli strati retinici causato da lesioni I / R attraverso il suo effetto anti-apoptotico [42].

Flavoni

I flavoni contenenti la spina dorsale 2-fenilcromeno-4-uno (2-fenil-1-benzopiran-4-uno) sono coloranti gialli naturali. I flavoni sono presenti come glicosidi nei frutti, nelle foglie e nei fiori delle piante. Sono contenuti in una varietà di piante, tra cui agrumi, prezzemolo, sedano, peperoncino, menta, camomilla e altro ancora. Hanno proprietà antiossidanti, infiammatorie, cancerogene e
obesogene ben definite [43].

Il 7,8-diidrossiflavone (7,8-diidrossi-2-fenilcromene-4-one, 7,8-DHF) è un agonista di piccole molecole naturale del recettore della tropomiosina B (TrkB), un mimetico del BDNF. Studi in vivo hanno dimostrato che 7,8-DHF penetra nel BBB e si lega fortemente a TrkB, provocandone la dimerizzazione e l’autofosforilazione, portando all’attivazione di ulteriori cascate di segnalazione [44].

Studi su modelli animali hanno dimostrato un effetto benefico del 7,8-DHF nel trattamento di numerose malattie del sistema nervoso, tra cui la sindrome di Rett [45], PD [46,47], depressione [48], malattia di Huntington [49] e sclerosi laterale amiotrofica (SLA) [50]. È stato scoperto che 7,8-DHF somministrato per via orale in un modello di AD di topo ripristinava la compromissione della memoria, riduceva la β-secretasi (BACE1) (la proteina responsabile della proteolisi dell’APP), aumenta il livello di Aβ e migliora il segnale TrkB [51-53].

Inoltre, 7,8-DHF, attivando la via TrkB, ha promosso la ramificazione dendritica, la sopravvivenza dei neuroni corticali e la sinaptogenesi. La somministrazione orale di 7,8-DHF (5 mg / kg / giorno) in un modello di AD di topo ha inibito la perdita di sinapsi nell’ippocampo e la loro plasticità [54]. 7,8-DHF ha anche mostrato effetti benefici in studi sulla perdita di memoria correlata all’età a causa dell’indebolimento della plasticità sinaptica dell’amigdala in un modello di ratto.

Il trattamento con 7,8-DHF, somministrato per via intraperitoneale a una dose di 5 mg / kg / die, densità e numero di spine dendritiche aumentate nell’amigdala, nell’ippocampo e nella corteccia prefrontale, ha aumentato l’attivazione di TrkB fosforilata e ha consentito la plasticità sinaptica dell’amigdala basolaterale [ 55].

Baicaleina (5,6,7-triidrossi-2-fenilcromene-4-one) e la sua 7-O-glucuronide baicalina ((2S, 3S, 4S, 5R, 6S) -6- (5,6-diidrossi-4 -oxo-2-fenilcromeno-7-il) ossi-3,4,5-triidrossiossan-2-acido carbossilico), sono flavonoidi estratti dalla Scutellaria, ampiamente usati nella medicina cinese come antinfiammatori, virali, batterici, – sostanze apoptotiche, ossidanti e coagulanti [56].

La somministrazione di baicaleina e baicalina a ratti con ictus indotto ha ridotto il volume dell’infarto e migliorato le capacità motorie, cognitive e comportamentali e il deficit neurologico [57-61]. Gli effetti neuroprotettivi di questi flavonoidi erano correlati all’inibizione della fosforilazione di CaMKII, nonché alla modulazione della funzione mitocondriale.

Inoltre, è stato dimostrato che l’integrazione di baicalina (50-100 mg / kg per 7 giorni) aumenta la plasticità sinaptica in modo dose-dipendente nell’ippocampo di topi con lesioni I / R [59]. Un altro studio ha suggerito che le proprietà neurorestitative della baicalina possono essere associate a percorsi simili ai recettori 2 e 4 (TLR 2/4).

Nel cervello di ratto, la baicalina ha dimostrato di ridurre il fattore nucleare “ potenziatore della catena leggera kappa ” delle cellule B attivate (NF-κB) e l’espressione di TLR 2/4, nonché l’attività e l’espressione di COX -2 e iNOS e i livelli sierici di IL-1β e TNF-α [58,60,61].

Inoltre, la baicaleina, attraverso la via BDNF / CREB, e inibendo lo stress ossidativo, riduce i deficit cognitivi e disturbi della neurogenesi nell’ippocampo dei topi esposti alla radiazione di raggi γ [62]. L’attività neurogena della baicaleina (50 mg / kg, somministrata per via orale) è stata anche associata alla regolazione dei livelli di glicogeno sintasi chinasi 3 (GSK3b), angiopoietina 1 (Ang-1) e Akt nelle cellule neuronali.

La fosforilazione di GSK3b da parte di Akt inibisce l’apoptosi neuronale e promuove la proliferazione delle cellule nervose [63]. A sua volta, uno studio utilizzando un modello di PD murino ha mostrato che la baicaleina, attraverso la sovraregolazione dell’espressione genica (principalmente recettore del glutammato, GLR, alfa-sinucleina, SNCA e LIMK1 del dominio chinasi 1) promuove non solo la neurogenesi, ma anche la via neurotrofina segnalazione, proliferazione dei neuroblasti e miglioramento motorio e comportamentale [64].

Flavan-3-ol

I flavan-3-oli sono derivati ​​dei flavani con uno scheletro 2-fenil-3,4-diidro-2H-cromen-3-olo. A seconda della modifica all’interno dell’anello eterociclico, si distinguono i seguenti composti in forma libera: (+) – catechina, (-) – epicatechina (EC), (+) – galocatechina (GC), (-) – epigallocatechina (EGC). Così sono anche le seguenti catechine legate: (-) – galocatechina gallato (GCG), (-) – epicatechina gallato (ECG) e (-) – epigallocatechina gallato (EGCG). Hanno attività antiossidanti, mutagene, diabetiche e antitumorali [65].

Epigallocatechina gallato ([(2R, 3R) -5,7-diidrossi-2- (3,4,5-triidrossifenil) -3,4-diidro-2H- cromen-3-il] 3,4,5-triidrossibenzoato) , presente in quantità significative nel tè verde, è un potente antiossidante con un effetto soppressivo e antinfiammatorio.

Inoltre, EGCG mostra un’attività neuroprotettiva che è stata dimostrata in ictus [66], AD, PD [67] e lesioni del midollo spinale [68].

EGCG, inibendo la via TLR / NF-κB, ha dimostrato di ridurre i livelli di IL-1β, TNFα e IL-6, promuovendo la neurogenesi con compromissione dei lipopolisaccaridi [69] e migliorando la funzione cognitiva indotta dall’epilessia e la disfunzione sinaptica [70] .

Altri studi suggeriscono che gli effetti neuroprotettivi dell’EGCG sono associati all’attivazione della segnalazione CREB / BDNF / TrkB-PI3K / Akt. È stato dimostrato che dopo la somministrazione di EGCG, vi è un aumento dei livelli di Akt, mTORc1, phospho-Akt e phospho-GSK3b, nonché un aumento dell’espressione di mRNA di BDNF e TrkB.

Pertanto, l’EGCG influisce sulla conservazione della memoria, migliora la capacità di apprendimento e aumenta la sopravvivenza neuronale [71]. Inoltre, l’EGCG (2,5 mg / kg per 2 settimane) nel giro dentato ha dimostrato di promuovere la proliferazione di cellule precursori neuronali e di inibire l’apoptosi nell’ippocampo [72].

Inoltre, l’EGCG (somministrato per via intraperitoneale, alla dose di 20 mg / kg) in modelli di ratto con lesioni I / R ha ridotto i deficit neurologici, ridotto lo stress ossidativo e i livelli dei marker di lesione cerebrale, promosso la sopravvivenza dei neuroni e inibito l’apoptosi delle cellule neuronali attraverso la sovraregolazione dell’espressione di Bcl-2 e la sottoregolazione di Bax e Caspase-3 [66].

Allo stesso modo, un elevato consumo di cacao, ricco di flavan-3-oli, tra cui (-) epicatechina ((2R, 3R) -2- (3,4-diidrossifenil) -3,4-diidro-2H-cromo-3, 5,7-triolo), ha determinato un aumento del flusso sanguigno corticale e della funzione vascolare, specialmente nell’ippocampo. Van Praag et al. ha studiato l’effetto di una dieta arricchita con (-) epicatechina (a un livello di 500 µg / g) sulla funzione cerebrale, in particolare sul miglioramento delle funzioni cognitive nei topi C57BL / 6.

(-) L’epicatechina ha migliorato la memoria spaziale nei topi, con simultanea (i) sovraregolazione dell’espressione genica correlata all’angiogenesi e all’apprendimento (fattore nucleare delle cellule T attivate, citoplasmatico, dipendente dalla calcineurina 1, Nfatc1; Antigene del carcinoma a cellule squamose riconosciuto da T- cell 2, Sart2; Notch gene homolog 1, Notch1; Protein tyrosine phosphatase, nonreceptor type 6, Ptpn6; Parvin γ, Parvg; Microfibrillar-associated protein 2, Mfap2; Zinc finger protein 553, Zfp553; Cell division cycle 20 homolog, Cdc20; Omologo MAD 5, Smad5 e Proteina-O-mannosiltransferasi 2, Pomt2), nonché (ii) sottoregolazione dei seguenti geni apoptotici e infiammatori: canale del cloruro calcio attivato 5, Clca5; Exosome componente 2, Exosc2; Antigene CD52, Cd52; Scleraxis, Scx; Transmembrana 4 membro della superfamiglia 5, Tm4sf5; Secrezione della vescicola seminale 6, Svs6; Motivo tripartito contenente 45, Trim45; Lipoproteina lipasi, Lpl; Proteina ribosomiale L35, Rpl35; e Hairy and enhancer of split 3, Hes3 [73].

Isoflavoni

Gli isoflavoni sono fitormoni, mimetici degli estrogeni. Gli isoflavoni differiscono dagli altri composti flavonoidi per via di una struttura ad anello modificata. La loro caratteristica è la presenza dell’anello B in posizione C3, invece della posizione C2, e la formazione di una spina dorsale 3-fenilpropano. La struttura chimica degli isoflavoni è simile a quella del 17-β-estradiolo, il che significa che hanno un’affinità per i recettori degli estrogeni, principalmente ERβ, e in misura minore anche per ERα. Le fonti di isoflavoni includono soia, lenticchie, trifoglio rosso e spinaci [74].

La biochanina A (7-diidrossi-3- (4-metossifenil) chromen-4-one, BCA) è un isoflavone, un precursore metilato della genisteina, che penetra nel BBB. Le sue fonti possono essere trifoglio rosso, erba medica, cavoli e altri, ed è spesso usato negli integratori destinati alle donne in perimenopausa. Ha proprietà estrogeniche, antinfiammatorie, antitumorali, antidiabetiche e di regolazione del metabolismo lipidico [75].

È stato dimostrato che BCA riduce i deficit neurologici in un modello di ratto con lesioni I / R [76,77]. È stato notato che l’integrazione di BCA per 14 giorni, a una dose di 10-40 mg / kg, ha determinato una riduzione dose dipendente del volume di ictus ed edema cerebrale nei ratti, con una riduzione simultanea dei parametri di neuroinfiammazione ( livelli di attività di IL-1β e TNF-α) e mieloperossidasi (MPO) inibendo la via p38 [77]. A sua volta, l’inibizione della via TLR / TIRAP / MyD88 / NF-κB causata da BCA ha migliorato i deficit neurologici e ridotto la neuroinfiammazione in un modello di ratto di lesione cerebrale indotta da emorragia subaracnoidea [78].

BCA (5-10 mg / kg) ha causato una sovraregolazione dose-dipendente dell’espressione genica e proteica della glutammato ossalacetato transaminasi (GOT) nei neuroni, portando all’inibizione dell’apoptosi indotta dal glutammato in un modello murino di ictus [76] .

Inoltre, BCA ha mostrato un effetto neuroprotettivo contro il danno LPS dei neuroni dopaminergici inibendo la via MAPK nella microglia [79]. Il suo effetto neuroprotettivo è anche associato all’attività antiossidante. Come mostrato in studi su modelli di ratto PD, BCA ha aumentato la sopravvivenza dei neuroni migliorando l’attività della superossido dismutasi (SOD) e glutatione perossidasi (GPx) e riducendo la produzione di malondialdeide (MDA) nel cervello e quindi riducendo la neuroinfiammazione [ 80,81].

Equol è un flavonoide formato dalla conversione della daidzeina in diidrodaidzeina, indotta dai batteri intestinali. Equol ha un effetto estrogenico molto forte, ma la sua sintesi avviene solo in alcune persone. Questo composto può esistere in due forme, noto come S – (-) equol ((3S) -3- (4-idrossifenil) -3,4-diidro-2H-cromen-7-olo) e R – (-) diastereoisomeri equol.

Tuttavia, solo S-equol viene prodotto nei sistemi digestivi di molte specie diverse di animali (scimmie, ratti, topi, scimpanzé, mucche, maiali e galline) e in circa il 30-50% delle persone dopo il consumo di prodotti a base di soia [ 82]. Negli ultimi anni, S-equol ha sollevato sempre più speranze cliniche e la ricerca suggerisce che potrebbe avere un potenziale neuroprotettivo.

Questo composto ha dimostrato di antagonizzare l’apoptosi neuronale indotta da Aβ nelle cellule di neuroblastoma SH-SY5Y. Inoltre, S-equol ha invertito la sottoregolazione di Erα e l’espressione del coattivatore-1 del recettore steroideo (SRC-1) e l’attivazione di ERK 1/2, inibendo così la citotossicità causata da Aβ e promosso la sopravvivenza neuronale [83]. Inoltre, studi in vitro hanno mostrato che nelle cellule della microglia attivate da LPS, l’equolo inibisce l’attività di MAPK, TLR e NF-kB, la secrezione di IL-6, TNF-α e prostaglandina E2 (PGE-2) e la produzione di ossido nitrico .

Inoltre, l’equolo ha inibito l’apoptosi neuronale e aumentato la produzione di NGF e la crescita dei neuriti [84]. Equol ha anche un potenziale neuroprotettivo nelle lesioni cerebrali ischemiche [85-87]. È stato dimostrato che nei ratti indotti da ictus, l’equolo, somministrato per via intragastrica a una dose di 0,625-2,5 mg / kg, riduce il deficit neurologico, la mortalità degli animali e il volume di ischemia. Inoltre, l’equol ha ridotto i livelli di Src-tyr416 e gp91 fosforilati, che mediano il danno neuronale ischemico [86]. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che questo metabolita ha ridotto in modo dose-dipendente il livello di MDA e l’attività della lattato deidrogenasi, aumentando così la vitalità delle cellule nervose [87].

Antociani

Le antocianine sono glicosidi contenenti la parte aglicone di uno scheletro di antocianidine, composto da due anelli fenilici collegati da una catena alifatica a tre atomi di carbonio. Nelle piante, si presentano sotto forma di derivati ​​poliidrossi e polimetossi glicosidi del catione flavilico 2-fenilbenzopirile.

Questi composti si trovano ampiamente in molte piante, ad eccezione delle alghe e delle piante delle famiglie dei cactus e dei quinoidi. Si trovano principalmente in fiori, frutti e semi, ma anche nelle foglie delle piante. Sono coloranti vegetali naturali di colore variabile dal rosso al viola scuro, il colore dipende dal pH ambientale e dalla chelazione da parte degli ioni metallici.

Hanno proprietà antiossidanti, infiammatorie, cancerogene, obesogene, diabetiche, ipertensive ed edemi ben documentate [88]. È importante sottolineare che è stato dimostrato che gli antociani vengono assorbiti dal tratto gastrointestinale negli esseri umani, sono in grado di penetrare nel BBB e si trovano in varie aree del cervello, come l’ippocampo, il cervelletto, lo striato e la corteccia [89].

Studi su un modello animale hanno dimostrato che l’integrazione con mirtillo (2% p / p) per 12 settimane, contenente 420 µg di antociani / g di mangime (delfinidina, 98,2 µg / g di mangime; cianidina, 18,0 µg / g di mangime; petunidina, 42,6 µg / g mangime; peonidina, 3,8 µg / g mangime; malvidina, 104,6 µg / g mangime), ha migliorato significativamente la memoria nei ratti più anziani.

Il miglioramento della memoria era correlato positivamente con un aumento del livello di BDNF e dell’attivazione di CREB nell’ippocampo. Inoltre, è stata dimostrata una maggiore attivazione delle vie di segnalazione ERK 1/2 e Akt e l’attivazione di mTOR nell’ippocampo. C’è stato anche un aumento del livello della proteina associata al citoscheletro regolata dall’attività (Arc / Arg3.1), un marcatore precoce della stimolazione sinaptica [90].

La cianidina (2- (3,4-Diidrossifenil) cromenylium-3,5,7-triolo, Cy) è un pigmento vegetale rosso-arancio che, a seconda del pH dell’ambiente, può cambiare colore (pH <3— rosso, 8-9 — blu e <11 — viola). È utilizzato nell’industria alimentare come colorante rosso con il numero E163a. Si trova nei frutti rossi, tra cui bacche, uva, lillà, biancospino, fiori di ibisco, cipolla rossa e cavolo rosso. Ha forti proprietà antiossidanti, antitumorali, infiammatorie e diabetiche [91].

È stato dimostrato che Cy è in grado di penetrare nel BBB e la somministrazione di Cy (50 mg / kg) promuove la neurogenesi nell’ippocampo di topo tramite la via PI3K / AKT / FOXG1 / ​​FGF-2. Cy ha aumentato il numero di cellule a doppia cortina (un marker di neuroni immaturi) e dendriti terziari, la lunghezza dendritica, così come i livelli di 5-HT e NE [92].

A sua volta, nei topi con lesioni I / R, la somministrazione di estratto di antocianina purificato da Myrica rubra, che conteneva il 21,28% di cianidina-3-O-glucoside, a una dose di 100-300 mg / kg, ha determinato una dose dipendente riduzione del volume dell’infarto e ha anche avuto un effetto neuroprotettivo attraverso le vie della proteina 3 (NLRP3) contenente il dominio della pirina del recettore TLR4 / NF-κB e simile a NOD.

L’inflammasoma Nod-like receptor protein-3 (NLRP3) è composto dal recettore NOD 3, procaspasi 1 e dalla proteina speck associata all’apoptosi della proteina adattatore, che comprende un dominio di reclutamento delle caspasi (ASC). L’inibizione dell’attività del complesso multiproteico a grandi molecole dell’inflammasoma, costituito da NLRP3, ha un grande potenziale terapeutico grazie alla sua partecipazione a una forte risposta infiammatoria nel SNC [93].

L’effetto neuroprotettivo di Cy è anche associato all’effetto anti-apoptotico attraverso le vie Akt e ERK 1/2 [94].
La malvidina (3,5,7-triidrossi-2- (4-idrossi-3,5-dimetossifenil) crominio, Mv) è un composto organico del gruppo degli antocianidi, utilizzato nell’industria alimentare come colorante viola con il numero E163C .

La fonte principale di Mv è la Vitis vinifera, ma è presente anche nei frutti e nei fiori di molte piante, compresi mirtilli e mirtilli rossi. Mv e il suo 3-O-β-glucoside sono caratterizzati da spiccate proprietà antinfiammatorie, attivate riducendo la trascrizione dei geni codificanti i mediatori proinfiammatori TNFa, interleuchine 1 e 6. Inoltre, è stato dimostrato che Mv riduce la produzione di NO nei macrofagi senza l’effetto tossico riportato [95].

È stato scoperto che la somministrazione orale di Mv-3-O-glucoside (0,5 µg / kg) regola la plasticità sinaptica aumentando l’acetilazione dell’istone nelle sequenze regolatorie del gene Rac1 [96]. È stato anche riferito che i fitochimici della bacca di maqui, somministrati in una razione (25-100 mg / kg), incluso Mv-3-O-glucoside, hanno mostrato un effetto antidepressivo dose-dipendente associato all’inibizione dello stress ossidativo in topi post-ictus [97].

Inoltre, gli antociani estratti da Ribes meyeri hanno aumentato la proliferazione e la sopravvivenza delle NSC murine, dimostrando un effetto antietà. Le NSC trattate con antociani hanno mostrato livelli ridotti di marcatori ossidativi, un maggior numero di cellule nella fase S, espressioni inferiori del gene dell’invecchiamento p16ink4a e telomeri estesi. Inoltre, i topi nel gruppo di studio hanno mostrato una migliore funzione cognitiva, ma senza differenze nella funzione motoria, rispetto al gruppo di controllo [98].

Altri flavonoidi

Il resveratrolo (5 – [(E) -2- (4-idrossifenil) etenil] benzene-1,3-diolo) è una fitoalessina polifenolica naturale presente in abbondanza in numerose piante, comprese bacche, uva e noci. Ci sono studi che indicano le forti proprietà antinfiammatorie, antietà, apoptotiche, ossidanti, diabetiche e antitumorali, nonché cardioprotettive ed epatoprotettive del resveratrolo.

È stato dimostrato che è utile nel trattamento di varie malattie, tra cui cancro, malattie cardiovascolari e retinopatia diabetica [99]. Come dimostrato in studi in vitro e in vivo, il resveratrolo inibisce la degenerazione assonale dopo una lesione e promuove la crescita dei neuriti e la sinaptogenesi nei neuroni primari, nelle cellule Neuro2a, nei neuroni AD e nei neuroni sensoriali [100-102].

Inoltre, dopo una lesione in vitro da deprivazione / riossigenazione di ossigeno-glucosio, il resveratrolo ha attivato la via dell’omologo del riccio sonico (Shh) che porta all’attivazione di Sirt1, migliorando così la sinaptogenesi e la crescita dei neuriti [103]. Inoltre, gli effetti neuroprotettivi del resveratrolo erano associati all’attivazione della via del fattore 2 correlato all’eritroide nucleare 2 (Nrf2) / HO-1 aumentando l’espressione e l’attività di SOD, catalasi (CAT) e GPx e riducendo il livello di MDA nel tessuto cerebrale. È importante sottolineare che ha migliorato i parametri antiossidanti correlati con una migliore memoria spaziale in un modello murino di malattia di Alzheimer.

Inoltre, il resveratrolo ha ridotto le espressioni di Aβ e ERβ, oltre ad aumentare le espressioni di colina acetiltransferasi (ChAT), estradiolo e sia la proteina che l’mRNA di Erα [104]. Significativamente, si suggerisce che gli ormoni sessuali femminili siano positivamente correlati con il miglioramento delle funzioni cognitive e della memoria e che l’aumento della secrezione di neurotrasmettitori influisca indirettamente sulla sinaptogenesi [105-107].

Un altro studio in vitro ha dimostrato che l’inibizione dell’aggregazione di Aβ da parte del resveratrolo (100 µM) è stata ottenuta regolando le seguenti proteine ​​coinvolte nella proteostasi: ubiquitin-like protein (UBL) e X-box 1 binding protein (XBP-1) [108] . L’effetto neuroprotettivo della somministrazione di resveratrolo, attivato attivando la via Nrf2 e inibendo così la neuroinfiammazione, l’apoptosi e lo stress ossidativo, è stato notato anche in altre malattie del SNC, come la demenza vascolare [109], l’ictus [110], l’atassia spinocerebellare di tipo 3 [ 111] e lesioni cerebrali traumatiche [112].

Al contrario, nel modello di ratto PD, il resveratrolo (20 mg / kg) ha inibito l’attività cerebrale CASP3, sottoregolando l’espressione dei geni della proteina 78 regolata dal glucosio (GRP78) e della proteina omologa C / EBP (CHOP), con conseguente riduzione nell’apoptosi indotta da stress del reticolo endoplasmatico [113]. Inoltre, questo flavonoide ha aumentato l’espressione di miR-214, che ha provocato una diminuzione dell’espressione di mRNA di α-sinucleina, che è una proteina neuronale presinaptica neuropatologicamente e geneticamente correlata al PD e al miglioramento funzionale negli animali [114].

Numerosi studi sugli effetti salutari di una pianta della famiglia del sedano, la Centella asiatica, indicano che il suo effetto neuroplastico dipende dal contenuto di fitochimici derivati ​​fenilpropanoidi (flavonoidi, acidi caffeoilchinici e derivati ​​dell’eugenolo) e isoprenoidi (triterpenoidi pentaciclici, sesquoniterine e steroli) [115].

L’effetto neurotrofico di C. asiatica è correlato alla regolazione delle vie di segnalazione Akt ed ERK1 / 2 che portano alla sinaptogenesi dendritica e all’arborizzazione [116], mentre l’effetto neuroprotettivo è attribuito all’aumento dell’attività mitocondriale, all’inibizione della fosfolipasi A2 [117] e proprietà antiossidanti [118]. Tra tutti i fitochimici contenuti in C. asiatica, l’importanza neuroprotettiva e neurotrofica più prominente è attribuita ai flavonoidi, che aumentano la via di risposta antiossidante Nrf2 [115].

Conclusioni

La complessa eziologia delle malattie del SNC è un grave problema terapeutico. I composti che migliorano la neuroplasticità endogena sollevano grandi speranze nella terapia del SNC. La somministrazione diretta di neurotrofine spesso non porta il risultato atteso. D’altra parte, i composti di origine naturale, compresi i flavonoidi, supportano attivamente la neuroplasticità, hanno effetti neuroprotettivi e sono caratterizzati da una bassa tossicità (Tabella 1).

Le azioni neurorestitative dei flavonoidi sono associate a proprietà sia antiossidanti che antinfiammatorie, ma agiscono anche attraverso l’attivazione di molteplici vie responsabili della sinaptogenesi e neurogenesi. Pertanto, l’inclusione dei flavonoidi nel trattamento di malattie sia neurodegenerative che ischemiche ha un grande potenziale terapeutico.

link di riferimento: doi: 10.3390 / antiox9111035

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Maggiori informazioni: Rapporti sulle cellule staminali (2021). DOI: 10.1016 / j.stemcr.2021.01.005, www.cell.com/stem-cell-reports… 2213-6711 (21) 00035-7