Gli scienziati della UC San Francisco hanno scoperto nuovi meccanismi con cui l’HIV si nasconde nelle cellule infette, riposando in uno stato latente che sfugge al sistema immunitario del corpo e impedisce ai farmaci antivirali di espellerlo.

I risultati, pubblicati online il 28 febbraio 2018, in Science Translational Medicine, potrebbero aiutare gli scienziati a progettare e testare nuove terapie volte a curare un virus che colpisce ancora oltre 1 milione di americani.

Tipicamente, l’HIV recluta le cellule del sistema immunitario chiamate cellule T CD4 e le trasforma in fabbriche in grado di produrre più virus.

Ma per ragioni che rimangono misteriose, una piccola parte di queste cellule infette diventa dormiente e non produce virus.

Trovare queste cellule “silenziose” infette da HIV è estremamente difficile.

“Non possiamo nemmeno separare le cellule infette non infettate dalle cellule infette”, ha detto Steven A. Yukl, MD, professore associato di medicina presso l’UCSF e un medico del personale presso il San Francisco Veterans Affairs Medical Center.

“Le cellule latenti sono estremamente rare – una su un milione di cellule T CD4 – e non sappiamo come identificarle”.

Le cellule latentemente infettate possono rimanere assopite per decenni – forse indefinitamente – prima di incontrare determinati stimoli naturali che le fanno iniziare a produrre particelle virali.

Le attuali terapie antiretrovirali (ART) non possono uccidere le cellule latenti infette, né possono impedirne la riattivazione.

Nel migliore dei casi, le ART possono tenere a bada il virus, ma di solito si rimbalza non appena i pazienti smettono di assumere i farmaci.

“Sapere quali meccanismi mantengono silenti queste cellule latenti infette ci aiuterebbe a sviluppare una terapia per svegliarle e ucciderle o farle tacere in modo permanente”, ha detto Yukl.

“Finché non scopriamo cosa li tiene latenti, non possiamo curare l’HIV”.

Gli scienziati degli istituti Gladstone affiliati alla UCSF avevano precedentemente sviluppato un dispositivo in grado di tracciare l’HIV all’interno delle cellule CD4 di laboratorio clonate, consentendo loro di esaminare l’intero ciclo dell’infezione da HIV, compreso lo stadio di latenza.

Ma poiché i sistemi di laboratorio non mostrano necessariamente ciò che sta realmente accadendo all’interno di un corpo umano, il team di Yukl si è proposto di esaminare le cellule prelevate da 18 pazienti con infezione da HIV.

In precedenza, i ricercatori ritenevano che la latenza derivasse dall’incapacità delle cellule CD4 di convertire il DNA dell’HIV in RNA virale.

Si pensava che alcuni meccanismi cellulari sconosciuti stessero bloccando l’inizio di questo processo di conversione DNA-RNA, chiamato trascrizione, il che significava che mentre il DNA virale persisteva, non veniva mai tradotto in proteine ​​virali che scatenavano una risposta dalle difese immunitarie del corpo sistema.

Yukl e i suoi colleghi hanno scoperto che non era così.

Utilizzando un pannello di test per diverse regioni dell’RNA virale (basato su un metodo di amplificazione e quantificazione chiamato droplet digital PCR), il team ha rilevato più frammenti di RNA virale, il che significa che il processo di conversione del DNA virale in RNA era almeno all’inizio in cellule latentemente infette.

Questi frammenti di RNA erano quasi tutti brevi o incompleti, tuttavia, il che significava che il processo di trascrizione si stava bloccando in varie fasi.

Le cellule infette non erano in grado di produrre RNA virali più lunghi, pieni o splicing, e il processo di trascrizione non era mai stato completato.

Questi problemi con la trascrizione sono stati invertiti, tuttavia, quando i ricercatori hanno attivato le cellule T infette.

“Non è che le cellule non producano RNA virale, ma che l’RNA non sia finito”, ha detto Yukl.

Per risvegliare le cellule latenti, ha aggiunto, il processo di trascrizione virale completo deve aver luogo e nessuno dei farmaci attualmente disponibili può effettivamente completare questo processo.

“Ora possiamo iniziare a sviluppare farmaci che consentano loro di completare l’RNA virale, che può essere trasformato in proteine ​​virali in modo che il corpo possa riconoscere e uccidere le cellule infette”.

I ricercatori hanno sperimentato vari agenti di “inversione della latenza”, sebbene non siano ancora stati usati nella clinica.

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno scoperto che ciascuno di questi agenti ha aiutato le cellule in diverse fasi lungo il processo di produzione dell’RNA virale, quindi potrebbe essere necessaria una combinazione di queste per attivare completamente le cellule CD4 dal loro stato latente.

“Una delle cose belle di sapere tutti questi meccanismi è che possiamo cercare nuovi farmaci o combinazioni e testare quanto bene possano superare questi blocchi di trascrizione”, ha detto Yukl.

“Fornisce una tabella di marcia per progettare e valutare nuove terapie”.

Maggiori informazioni: Steven A. Yukl et al. La latenza dell’HIV in cellule T CD4 + isolate del paziente può essere dovuta a blocchi nell’allungamento trascrizionale dell’HIV, completamento e splicing, Science Translational Medicine (2018). DOI: 10.1126 / scitranslmed.aap9927

Riferimento alla rivista: Science Translational Medicine

Fornito da: University of California, San Francisco

CategoryCure, Patologie, Salute

Per informazioni        +39 0444 370519