Possiamo rimanere giovani per sempre, o anche riconquistare la gioventù perduta?

La ricerca dal laboratorio del professor Julian Chen presso la School of Molecular Sciences presso l’Arizona State University ha recentemente scoperto un passaggio cruciale nel ciclo catalitico dell’enzima telomerasi.

Questo ciclo catalitico determina la capacità dell’enzima telomerasi umano di sintetizzare le “ripetizioni” del DNA (segmenti specifici del DNA di sei nucleotidi) sulle estremità del cromosoma, e quindi fornire l’immortalità nelle cellule.

Comprendere il meccanismo alla base dell’azione telomerasi offre nuove vie verso efficaci terapie anti-invecchiamento. illustrazione raffigurante l’enzima telomerasi

Questa figura descrive l’enzima telomerasi e i telomeri relativi a un cromosoma.

Le tipiche cellule umane sono mortali e non possono rinnovarsi per sempre.

Come dimostrato da Leonard Hayflick mezzo secolo fa, le cellule umane hanno una durata di vita replicativa limitata, con cellule più vecchie che raggiungono questo limite prima delle cellule più giovani.

Questo “limite di Hayflick” della durata della vita cellulare è direttamente correlato al numero di ripetizioni uniche del DNA trovate alle estremità dei cromosomi portatori di materiale genetico.

Queste ripetizioni del DNA fanno parte delle strutture protettive del cappuccio, chiamate “telomeri”, che proteggono le estremità dei cromosomi da riarrangiamenti indesiderati e ingiustificati del DNA che destabilizzano il genoma.

Ogni volta che la cellula si divide, il DNA telomerico si restringe e alla fine non riuscirà a fissare le estremità del cromosoma.

Questa continua riduzione della lunghezza dei telomeri funziona come un “orologio molecolare” che conta fino alla fine della crescita cellulare.

La diminuita capacità di crescita delle cellule è fortemente associata al processo di invecchiamento, con la riduzione della popolazione cellulare che contribuisce direttamente alla debolezza, alla malattia e all’insufficienza di organi.

La fonte della giovinezza a livello molecolare

Contrastare il processo di restringimento dei telomeri è l’enzima, la telomerasi, che possiede in modo univoco la chiave per ritardare o persino invertire il processo di invecchiamento cellulare.

La telomerasi compensa l’invecchiamento cellulare allungando i telomeri, aggiungendo indietro ripetute ripetizioni del DNA per aggiungere tempo al conto alla rovescia dell’orologio molecolare, prolungando in modo efficace la durata della cellula.

La telomerasi allunga i telomeri sintetizzando ripetutamente sequenze di DNA molto brevi di sei nucleotidi – i blocchi costitutivi del DNA – con la sequenza “GGTTAG” sulle estremità del cromosoma da una mascherina di RNA situata all’interno dell’enzima stesso.

Tuttavia, l’attività dell’enzima telomerasi è insufficiente per ripristinare completamente le ripetute del DNA telomerico, né per arrestare l’invecchiamento cellulare.

Il progressivo restringimento dei telomeri influenza negativamente la capacità replicativa delle cellule staminali adulte umane, le cellule che ripristinano i tessuti danneggiati e / o reintegrano gli organi di invecchiamento nei nostri corpi.

L’attività della telomerasi nelle cellule staminali adulte rallenta semplicemente il conto alla rovescia dell’orologio molecolare e non rende completamente immortale queste cellule.

Pertanto, le cellule staminali adulte si esauriscono negli individui anziani a causa dell’accorciamento della lunghezza dei telomeri che si traduce in un aumento dei tempi di guarigione e nella degradazione del tessuto degli organi da popolazioni cellulari inadeguate.

Toccando il pieno potenziale della telomerasi

Comprendere la regolazione e la limitazione dell’enzima telomerasi mantiene la promessa di invertire l’accorciamento dei telomeri e l’invecchiamento cellulare con il potenziale di estendere la durata della vita umana e migliorare la salute e il benessere delle persone anziane.

La ricerca dal laboratorio di Chen e dei suoi colleghi, Yinnan Chen, Joshua Podlevsky e Dhenugen Logeswaran, ha recentemente scoperto un passaggio cruciale nel ciclo catalitico della telomerasi che limita la capacità della telomerasi di sintetizzare le ripetizioni del DNA telomerico sulle estremità del cromosoma.

“La telomerasi ha un sistema di frenatura integrato per assicurare una sintesi precisa delle corrette ripetizioni del DNA telomerico.

Questo freno di sicurezza, tuttavia, limita anche l’attività complessiva dell’enzima telomerasi “, ha affermato il professor Chen.

“Trovare un modo per rilasciare correttamente i freni sull’enzima telomerasi ha il potenziale per ripristinare la lunghezza dei telomeri persi delle cellule staminali adulte e persino per invertire l’invecchiamento cellulare stesso.”

Questo freno intrinseco della telomerasi si riferisce a un segnale di pausa, codificato all’interno della maschera RNA della stessa telomerasi, affinché l’enzima fermi la sintesi del DNA alla fine della sequenza “GGTTAG”.

Quando la telomerasi riavvia la sintesi del DNA per la successiva ripetizione del DNA, questo segnale di pausa è ancora attivo e limita la sintesi del DNA.

Inoltre, la rivelazione del sistema di frenatura risolve finalmente il mistero plurisecolare del perché un singolo nucleotide specifico stimola l’attività della telomerasi.

Specificando specificamente il segnale di pausa che impedisce il riavvio della sintesi ripetuta del DNA, la funzione enzimatica della telomerasi può essere sovralimentata per prevenire la riduzione della lunghezza dei telomeri, con il potenziale di ringiovanire le cellule staminali adulte umane invecchiate.

Malattie umane che comprendono discheratosi congenita, anemia aplastica e fibrosi polmonare idiopatica sono state geneticamente legate a mutazioni che influenzano negativamente l’attività telomerasica e / o accelerano la perdita della lunghezza dei telomeri.

Questo  accorciamento dei telomeri ricorda da vicino l’invecchiamento prematuro con un aumento del deterioramento degli organi e una riduzione della durata del paziente da popolazioni di cellule criticamente insufficienti.

L’aumento dell’attività della telomerasi è il mezzo apparentemente più promettente per trattare queste malattie.

Mentre l’aumento dell’attività della telomerasi potrebbe portare i giovani a invecchiare le cellule e curare le malattie premature dell’invecchiamento, troppo di una cosa buona può essere dannosa per l’individuo.

Proprio come le cellule staminali giovanili usano la telomerasi per compensare la perdita di lunghezza dei telomeri, le cellule tumorali impiegano la telomerasi per mantenere la loro crescita aberrante e distruttiva.

L’aumento e la regolazione della funzione telomerasi dovranno essere eseguiti con precisione, camminando su una linea stretta tra il ringiovanimento cellulare e un maggiore rischio di sviluppo del cancro.

Distinte dalle cellule staminali umane, le cellule somatiche costituiscono la grande maggioranza delle cellule nel corpo umano e mancano di attività telomerasica.

Il deficit di telomerasi delle cellule somatiche umane riduce il rischio di sviluppo del cancro, poiché la telomerasi alimenta una crescita incontrollata delle cellule tumorali.

Pertanto, i farmaci che aumentano l’attività della telomerasi indiscriminatamente in tutti i tipi di cellule non sono desiderati.

Verso l’obiettivo di aumentare in modo preciso l’attività della telomerasi in modo selettivo all’interno delle cellule staminali adulte, questa scoperta rivela il passaggio cruciale nel ciclo catalitico della telomerasi come un nuovo importante bersaglio di farmaci.

Piccoli farmaci molecolari possono essere selezionati o progettati per aumentare l’attività della telomerasi esclusivamente all’interno delle cellule staminali per il trattamento della malattia e terapie anti-invecchiamento senza aumentare il rischio di cancro.

Sorgente:

Materiali forniti dalla Arizona State University. Nota: il contenuto può essere modificato per stile e lunghezza.

Riferimento del giornale:

Chen, Y., J.D. Podlevsky, D. Logeswaran e J.J.-L. Chen. Una fase di incorporazione del singolo nucleotide limita l’attività di ripetizione della ripetizione della telomerasi umana. EMBO, 2018 DOI: 10.15252 / emboj.201797953

CategoryCure, Patologie, Salute

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